信达生物30亿元购买中科院 IDO 小分子抑制剂背后
近日刷爆朋友圈的一则新闻是信达生物以首付款、研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的方式，获得中科院上海有机所研发的肿瘤免疫靶向小分子抑制剂IDO的全球独家开发许可权。4.57亿美元换算成人民币约30亿人民币，这是迄今为止我国制药领域金额最大的院企合作项目，难怪会引起这么多关注，亮瞎了这么多吃瓜群众的钛金眼。
一个正在开发中的新药苗子能卖30亿人民币？这是不是天方夜谭？
其实仅仅在1年之前就有一个类似的转让协议让朋友圈轰动了一阵子。2016年初，复旦大学与美国沪亚（HUYA）公司在上海达成协议，该校将拥有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的IDO抑制剂专利给沪亚公司。根据协议，该公司将采用分阶段付款的方式向复旦大学支付累计不超过6500万美元（约合人民币4.24亿元）的专利许可费。
一年之后，同样是IDO抑制剂的转让，协议金额已经增加了几乎10倍。小伙伴们就不明白了，同样是IDO抑制剂的转让，差距咋会这么大涅？
是因为买家太壕吗？
交易买家，信达生物，由“千人计划”国家特聘专家俞德超博士创办，于 2011年在苏州生物医药产业园成立。该公司致力于开发、生产抗体新药，PD-1抗体是该公司的拳头产品，目前已进入三期临床。2015年，信达生物与世界制药巨头美国礼来两次就 PD-1抗体等研发项目达成战略合作，信达生物共获得33亿美元的潜在合作金额，此项合作使当时成立仅三年多的信达生物在国际生物制药领域受到高度关注。信达生物风头之盛，从融资情况可见一斑。
就看出仨字儿——不差钱！
可是，再不差钱，那人家也不会乱花钱。就算老板自己想花钱，那么多投资人也不会眼睁睁看着自己的钱打水漂。所以应该不是土豪太任性的原因。
再看看IDO抑制剂是何方神圣？
IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸(tryptophan)的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)，IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。
换句话说，色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸，IDO介导色氨酸的降解，使局部环境色氨酸含量下降，以抑制T细胞的活性，这是一重打击。其次，色氨酸的降解产物也对T细胞有抑制作用，这再次伤害了T细胞。这还不算完，在肿瘤引流淋巴结中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。
打个比喻，IDO就像是癌细胞开启人体免疫系统的“伪”门禁卡，有了这张卡，免疫系统的执法大队就会放过癌细胞，不会消灭癌细胞。IDO抑制剂就是消灭“伪”门禁卡，帮助免疫系统剿灭癌细胞的药物。
然而科学家发现，虽然IDO抑制剂的使用可以激活人体免疫系统，但是肿瘤组织也会通过其他的方式进行免疫逃逸，IDO抑制剂单独使用治疗效果有限。这说明IDO抑制剂做不了主角，只能给其他的免疫检查点抑制剂做配角。
So what？这仍然不能解释为什么转让金额差10倍啊。
医律君在百思不得其解之际，突然发现了这个新闻：
2017年4月初，一家致力于为癌症患者提供新型免疫肿瘤治疗的生物制药公司 NewLink Genetics的二期临床研究结果显示，如果在给患者使用Keytruda的同时，再捎带用上他们的IDO抑制剂indoximod的话，52%的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73%的患者病情得到控制。几乎将Keytruda的治疗效果翻了一番！而且，联合治疗的不良反应发生率低，明显优于目前临床使用的其他类型的免疫疗法。
小伙伴们对Keytruda应该不陌生。2015年底，美国前总统卡特对外公布了一条爆炸性新闻，在使用默沙东的免疫检查点抑制剂PD-1抗体药物Keytruda之后，已经转移到他大脑中的黑色素瘤消失了。这一度使Keytruda成为抗癌“神药”。然而之后剧情逆转，因为大量的临床研究表明，PD-1抗体对晚期黑色素瘤的应答率也只有28%左右，即使联合使用CTLA-4抑制剂，应答率也仅为40%。所以，不得不说，前总统先生实在是一个lucky dog!~
NewLink Genetics的二期临床研究结果使得剧情再次逆转，IDO抑制剂与PD-1抑制剂合用，会产生协同作用，大大提高应答率。而证明IDO抑制剂与PD-1抑制剂具有协同作用的这个关键临床试验结果是2017年4月初发表的。
医律君相信，这个结果如果是2016年之前发表的，复旦大学与美国沪亚（HUYA）公司关于IDO抑制剂的转让价格绝对不会是之前的6500万美元（约合人民币4.24亿元）的专利许可费。
再看看这个4.57亿美元的交易额。
先看看信达生物老总怎么说？新闻上是这么报道的：
“IDO抑制剂加上PD-1抗体，如同两支部队分路包抄协同作战，大大提高了战斗力。”千人计划”国家特聘专家、信达生物制药创始人俞德超介绍，PD-1是一种免疫检查点蛋白，就像是高速公路检查站，当免疫系统面对肿瘤细胞“相逢一笑泯恩仇”时，PD-1抗体可以及时发现并调控免疫系统恢复“战斗力”，现在信达生物与其国际战略合作伙伴开发的PD-1抗体已进入三期临床。此次获得IDO抑制剂的开发权，将使信达生物的PD-1抗体产品“如虎添翼”，有望达到更加有效的治疗作用。“相关药物预期5年以后可以上市，它将对肺癌、肝癌、胃癌、食道癌和膀胱癌等几十种肿瘤有疗效。”
文中的国际合作伙伴应该指的就是花23亿美元（首付+里程金）与信达生物在PD-1抗体上进行药物开发合作的美国礼来公司，显然如果这4.57亿美元能够帮助23亿美元的交易最终完成，仍然是一个不错的好生意。况且，有了这个4.57亿美元的交易在这里放着，信达生物的公司估值增加可不止4.57亿美元。
所以，信达生物就要掏4.57亿美元了吗？并~没~有~
相信很多小伙伴都把注意力放在了4.57亿美元上，没有注意前面说的首付款、研发里程碑和销售里程碑付款。
不明白神马叫里程碑付款的小伙伴看到首付款也该能够猜出来，大概就是分期付款的意思，而这个分期付款还跟考核指标有关系，如果指标达不到是不用付款的，所以又有点对赌的意味。所以，除了首付款之外，其他暂且当做长线空头支票。那么这笔交易的首付款是多少呢？新闻里没有公布，但是可以参考已经报道的之前的几笔交易做一个估计。
例如，恒瑞医药与Incyte公司的关于PD-1抗体开发的协议。据报道，协议主要内容：收到恒瑞收据后30天内，美国Incyte公司将支付首付款2500万美元。上市里程碑付款：SHR1210在欧盟、美国、日本成功上市后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过9000万美元的里程碑款；临床优效里程碑付款：SHR1210在国外临床试验结果取得优效，美国Incyte公司向恒瑞支付1.5亿美元；销售业绩里程碑付款：SHR1210年销售额达到不同的目标后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过5.3亿美元的里程碑款。SHR1210在海外上市后，恒瑞按照约定比例从其销售额中提成。里程碑付款总额大概8亿美元，首付款2500万美元。
信达生物与礼来的23亿美元PD-1抗体合作协议，首付款5600万美元。
这么推算，这次信达与上海中科院有机所的4.57亿美元里程碑付款，首付款最多在1千万美元左右，换成人民币7000万元左右。而后续的付款则要根据临床和市场销售情况进行动态调整，大头则是在上市销售之后，换句话说，不见兔子不撒鹰。
也就是说，这次转让真正确定的交易额可能是7000万元左右。即便如此，真金白银掏出来最少也要是千万元级别，仍然不是一个小数目，肯定不能只当广告费花，而是要买到货真价实的东西的。作为一名专利律师，医律君不由得对交易标的的IDO抑制剂的专利保护状况产生了兴趣。
仿佛开始进入正题。。。。。。
目前全球IDO抑制剂的临床进展如下图所示：
图片来自新浪医药
可以看到，临床研究进展最快的是Incyte公司和NewLink公司的化合物，结构式如下图：
这也是目前被模仿最多的分子结构。其中转让给信达生物的上海有机所的化合物的母核与Incyte公司化合物的母核相同，国内如正大天晴、百济神州的me-too药物则根据NewLink公司化合物的母核结构进行改造。而老大恒瑞则在Incyte公司和NewLink公司的化合物的基础上分别进行了改造和布局。
问题来了，既然是模仿了Incyte公司的化合物，上海有机所的化合物是否有侵权的风险呢？
Incyte公司的化合物专利主要包括：WO2006122150，WO2010005958，WO2015070007，WO2017079669等专利族。其中跟上海有机所的化合物结构最接近的中国同族专利ZL200980134351.9在2014年获得授权。授权的权利要求1的化合物通式是这样的：
根据公开报道，上海有机所的化合物如下：
医律君看第一眼的时候，吓了一跳，这不是一样吗？又看了一眼发现，两者的母环结构相同，主要区别在于红色虚线框所示的侧链基团不同。上海有机所的一个化合物跟S原子相连的是烷氧基，而Incyte化合物则是烷氨基。上海有机所的另一个化合物则在S原子与相邻原子的成键方式上与Incyte化合物不同。所以，上海有机所的分子大概率没有侵权，当然，这也是me-too药物设计的最基本要求。
所以，这是一个me-too药物。
不过，医律君有点不死心，也许就这么一个基团的改动开辟了一个新的天地呢？除了成功规避了Incyte的专利之外还有了别的独到之处呢？
还是看看上海有机所申请的专利吧，如果有好东西是一定会保护起来的，否则花那么多钱。。。。。。
根据公开报道，上文所示的上海有机所的IDO抑制剂主要申请了如下专利家族：
1、WO2016041489A1，对应的中国专利同族是CN201580049490.7，优先权文件是CN201410468433.X。保护的主要是如下结构：
2、WO2017129139 A1，对应的中国申请是CN201610059454.5，发明名称为“一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途”的专利，这个专利在国内已经进入实质审查，7月份刚刚发出第一次审查意见通知书。保护的主要是如下结构：
第一个专利，WO2016041489A1的国际初评报告的评价看起来还是蛮正面的：
其中所说的R1S（=0）（=NR2）结构貌似的确不同于Incyte公司的化合物。医律君相信，这个正面的国际初评报告对于信达生物与上海有机所的交易一定是具有积极作用的。
相比之下，第二个专利WO2017129139A1的国际检索报告就不那么乐观了。
国际初评报告摘抄如下：
无独有偶，其相应的国内申请CN201610059454.5，发明名称为“一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途”，这个专利在7月份刚刚收到第一次审查意见通知书，还没有对专利局进行答复。审查员在审查意见通知书中同样认为该通式化合物不具备创造性。
节选一段如下：
看起来，上海有机所的两个专利想证明这种基团的简单替换为本申请带来了预料不到的技术效果有点难呢。
看到这里，医律君又陷入了深深的沉思。有小伙伴问了，你是想说专利授权前景堪忧吗？NO NO NO，医律君想说，我如果是审查员，面对这两个专利的审查，可能会有点压力呢。又有小伙伴问了，你是想说信达生物对于专利的评估不够充分吗？NO NO NO，医律君相信信达生物一定做了充分的知识产权风险评估的，至少侵权的风险比较低。有小伙伴问了，你觉得花这么多钱值么？医律君大吼一声，你有完没完？表问了，告诉你一个生财之道吧。
回家仔细看看全球药物研发的热门大分子、小分子药物，找出感兴趣的，让医律君告诉你，怎样替换一个基团而不侵犯原有药品的专利权，然后你就可以选取其中有活性的分子去找风险投资了。
至于怎么规避？一般人医律君不告诉他。只有关注医律专利的小伙伴，医律君才告诉他。
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